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Jun 01, 2023

Asociaciones entre la exposición al cadmio y el conjunto.

BMC Public Health volumen 23, número de artículo: 1675 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Aunque la exposición al cadmio (Cd) y la senescencia celular (longitud de los telómeros) se han relacionado en estudios anteriores, los biomarcadores moleculares compuestos del envejecimiento son factores más importantes y confiables a considerar al examinar la conexión entre la exposición al metal y los resultados de salud. El propósito de esta investigación fue evaluar la asociación entre el cadmio urinario (U-Cd) y el envejecimiento de todo el cuerpo (edad fenotípica).

La edad fenotípica se calculó a partir de la edad cronológica y 9 biomarcadores moleculares. Se utilizaron modelos de regresión lineal multivariante, análisis de subgrupos y ajuste de curvas de suavizado para explorar la relación lineal y no lineal entre U-Cd y la edad fenotípica. Se realizó un análisis de mediación para explorar el efecto mediador de U-Cd en la asociación entre el tabaquismo y la edad fenotípica.

Este estudio incluyó a 10.083 participantes con una edad cronológica media y una edad fenotípica media de 42,24 años y 42,34 años, respectivamente. En el modelo totalmente ajustado, hubo una relación positiva entre U-Cd y la edad fenotípica [2,13 años por 1 ng/g U-Cd, (1,67, 2,58)]. Esta asociación difirió según el sexo, la edad y los subgrupos de fumadores (P para interacción <0,05). U-Cd medió una asociación positiva entre la cotinina sérica y la edad fenotípica, mediando una proporción del 23,2%.

Nuestros resultados sugieren que los altos niveles de exposición al Cd están asociados con el envejecimiento de todo el cuerpo.

Informes de revisión por pares

El cadmio (Cd) es un metal pesado tóxico que está omnipresente en el medio ambiente y plantea un importante desafío para la salud pública [1, 2]. Las principales fuentes de exposición al Cd para la población general son el humo del tabaco, la dieta y la exposición en el lugar de trabajo [3,4,5]. La exposición excesiva al Cd puede provocar disfunción tubular renal y metabolismo óseo anormal [6,7,8]. Además, existe evidencia de que la exposición al Cd induce estrés oxidativo, lo que lleva a niveles elevados de inflamación y daño mitocondrial [9, 10].

El envejecimiento de la población es un problema mundial: se espera que una quinta parte de la población mundial tenga 65 años o más en 2030. La esperanza de vida saludable, por otra parte, está creciendo más lentamente que la esperanza de vida total [11, 12]. Aunque todo el mundo envejece, el ritmo al que se produce el envejecimiento biológico varía y las desigualdades en las tasas de envejecimiento entre individuos se manifiestan como diferencias en la mortalidad y la vulnerabilidad a las enfermedades [13]. Se han propuesto varias métricas de envejecimiento basadas en factores moleculares, como la edad de metilación del ADN [14], las citocinas proinflamatorias [15] y la longitud de los telómeros [16]. Además, se ha demostrado que las "medidas fenotípicas de envejecimiento" derivadas de biomarcadores clínicos son mejores predictores del envejecimiento y los resultados de todo el cuerpo que la edad real en datos de población representativos [17,18,19].

La exposición al Cd ha surgido como un contribuyente importante al desarrollo de varias enfermedades propias del envejecimiento, incluida la diabetes [20], las enfermedades cardiovasculares [21, 22] y la osteoartritis [19], como resultado de los efectos tóxicos del Cd en varios órganos metabólicos. [23]. La evidencia de estudios epidemiológicos y estudios en animales sugiere que la exposición al Cd contribuye al estrés oxidativo y estimula la producción de citocinas [24, 25], aunque aún se desconocen los mecanismos exactos que subyacen a estas asociaciones. Un estudio reciente que investigó la asociación entre los metales urinarios y la longitud de los telómeros en la población estadounidense mostró una asociación negativa entre el U-Cd y la longitud de los telómeros [26].

Hasta donde sabemos, ninguna investigación poblacional ha estudiado la relación entre la exposición al Cd y la edad fenotípica. Como resultado, realizamos un estudio transversal utilizando datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) para examinar el vínculo entre la exposición al Cd y la edad fenotípica en una población típica de EE. UU.

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS) lleva a cabo el conocido estudio de Examen Nacional de Salud y Nutrición (NHANES), un estudio transversal que es representativo a nivel nacional [27,28,29]. Todos los participantes de la investigación proporcionaron un acuerdo por escrito en el momento de la contratación, y la Junta de Revisión de Ética en Investigación del NCHS aprobó la metodología del estudio. La encuesta se llevó a cabo durante 10 ciclos de encuestas en un período de veinte años (1999-2018). Inicialmente se inscribieron en el estudio un total de 19.004 participantes con datos de U-Cd, al igual que 8.915 participantes sin datos de edad fenotípica y 6 participantes a los que les faltaban datos de creatina urinaria. Finalmente, el estudio incluyó a 10.083 participantes (Fig. 1).

Diagrama de flujo de selección de participantes. NHANES, Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición

En este estudio, los niveles de cadmio (U-Cd) en orina se utilizaron como evaluación de la exposición al Cd porque se considera un indicador de la exposición acumulativa al Cd, lo que refleja la acumulación de Cd en los riñones y otros tejidos [30]. Los niveles de U-Cd se midieron mediante espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS), y la concentración de U-Cd se corrigió mediante creatinina urinaria [31, 32].

La edad fenotípica se determinó mediante la edad cronológica y nueve biomarcadores: albúmina, creatinina, glucosa, proteína C reactiva, porcentaje de linfocitos, volumen celular medio, ancho de distribución de eritrocitos, fosfatasa alcalina y recuento de glóbulos blancos [18]. Los métodos de laboratorio para medir estos biomarcadores son los siguientes:

Albúmina: Medida mediante inmunoensayo de fluorescencia.

Creatinina: Evaluada por el método cinético de Jaffe.

Glucosa: Medida mediante el método de la glucosa oxidasa-peroxidasa.

Proteína C reactiva: Cuantificada mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de alta sensibilidad.

Porcentaje de linfocitos: Calculado mediante citometría de flujo.

Volumen celular medio: evaluado mediante un analizador de hematología automatizado.

Ancho de distribución de eritrocitos: analizado mediante un analizador de hematología automatizado.

Fosfatasa alcalina: medida mediante ensayo colorimétrico.

Recuento de leucocitos: contado mediante un contador de células automatizado.

Las covariables para este estudio se identificaron basándose en la literatura sobre exposición a metales y envejecimiento biológico [33,34,35], incluyendo edad, sexo, nivel educativo, raza, PIR (relación entre ingresos familiares y pobreza), IMC, tabaquismo (alguna vez). /nunca), trastorno del sueño, cotinina sérica, estado de cáncer, klotho, circunferencia de la cintura, estado de diabetes, triglicéridos y LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad).

Todos los análisis se realizaron con R (versión 4.2) y Empowerstats (versión 5.0) [36, 37]. Todos los análisis estadísticos se realizaron ponderados según las directrices de NHANES. Los datos de covariables faltantes se abordaron mediante imputación múltiple. Para examinar las características demográficas de los individuos por cuartil U-Cd, se utilizaron la prueba de chi-cuadrado y la prueba t. Se utilizaron modelos de regresión lineal multivariados para examinar las asociaciones lineales entre U-Cd y la edad fenotípica. La relación no lineal entre U-Cd y la edad fenotípica se investigó mediante ajuste de curvas suavizadas (método spline penalizado) después de la transformación logarítmica de U-Cd [38]. Se utilizaron análisis de subgrupos y pruebas de interacción para examinar las diferencias en las correlaciones anteriores entre género, IMC, diabetes y edad. El cadmio es un componente del humo del cigarrillo [39] y también se cree que está asociado con el envejecimiento [40]. Dado que la cotinina sérica sirve como un biomarcador establecido para la exposición al humo del cigarrillo [41], para establecer una base para la mediación descrita por Baron y Kenny [42], primero examinamos:

La asociación entre cotinina (variable independiente) y U-Cd (mediador).

La asociación entre cotinina (variable independiente) y edad fenotípica (variable dependiente).

Los resultados de estos análisis fundamentales se presentan en la Tabla S1 del material complementario. Tras el establecimiento de estas asociaciones, realizamos un análisis de mediación para determinar en qué medida la exposición al Cd media la relación entre la cotinina sérica y la edad fenotípica. La proporción del efecto mediado por la exposición al Cd se calculó utilizando la fórmula (efecto mediado/efecto total) × 100%.

La edad media (DE) y la edad fenotípica de los 10.083 participantes fueron 42,24 (21,55) años y 42,34 (21,93) años, con un 49,76% de participantes masculinos. La media de U-Cd y cotinina sérica fue de 0,33 ± 0,44 ng/g. Las características de la población de estudio según los cuartiles de U-Cd se muestran en la Tabla 1. Los participantes en los cuartiles de Cd urinario más altos tenían más probabilidades de ser personas mayores, mujeres, negros no hispanos y fumadores; tienen tasas más altas de diabetes y cáncer; tienen niveles séricos de cotinina, niveles de triglicéridos, niveles de LDL-C, IMC y circunferencia de cintura más altos; y tienen niveles educativos e ingresos familiares más bajos.

La Tabla 2 presenta los resultados de los modelos de regresión lineal multivariados entre U-Cd (ng/g) y edad fenotípica (año). En el modelo crudo, hubo una correlación positiva entre U-Cd y la edad fenotípica, y los valores del efecto fueron mucho más altos que en los otros modelos [13,97 (12,90, 15,05)], lo que se debió principalmente al hecho de que la edad cronológica fue no ajustado en el Modelo 1. En el modelo totalmente ajustado, cada aumento de 1 ng/g en la edad fenotípica de U-Cd se asoció con un aumento de 2,13 años en la edad fenotípica [2,13 (1,67, 2,58)]. Cuando U-Cd se convirtió posteriormente a cuartiles y se probó la tendencia, los participantes en el cuartil superior tenían edades fenotípicas que eran 1,6 años mayores que los participantes en el cuartil inferior en el modelo totalmente ajustado [1,60 (1,00, 2,21)]. Además, todos los modelos mostraron una tendencia lineal significativa (P para tendencia <0,01).

El análisis de subgrupos reveló que el vínculo entre los niveles de U-Cd y la edad fenotípica no fue consistente, a pesar de que se produjo una relación positiva en todas las categorías (Tabla 3). Los resultados de la prueba de interacción indicaron que el sexo, la edad y el tabaquismo modificaron la asociación entre los niveles de U-Cd y la edad fenotípica (P para interacción <0,05). Para los participantes que fumaban, esta asociación lineal positiva fue fuerte y significativa [2,27 (1,75, 2,78)], mientras que en los no fumadores, la asociación no fue significativa [0,97 (-0,02, 1,95)].

Además, el ajuste de la curva suavizada confirmó aún más la relación no lineal entre U-Cd y la edad fenotípica (Fig. 2). Después de la estratificación por condición de fumador, la relación no lineal entre U-Cd y la edad fenotípica de los participantes que fumaban mostró una tendencia hacia la covarianza con la relación no lineal para todos los participantes, mientras que los no fumadores mostraron diferencias significativas. Teniendo en cuenta que fumar es una de las principales fuentes de exposición al Cd y que los niveles séricos de cotinina son un indicador válido del comportamiento y la exposición al tabaquismo de un individuo, se utilizó además el análisis de mediación para explorar el papel del U-Cd en la mediación de la relación entre la cotinina sérica y edad fenotípica. U-Cd tuvo un efecto indirecto significativo (efecto de mediación) con una proporción de mediación del 23,2% (Tabla 4).

Las asociaciones no lineales entre el cadmio urinario y la edad fenotípica. La línea roja continua representa el ajuste suave de la curva entre variables. Las bandas azules representan el intervalo de confianza del 95% del ajuste. Un total de participantes; (B) Participantes estratificados por tabaquismo

En estudios anteriores sobre el envejecimiento biológico, los investigadores se han centrado principalmente en factores genéticos y menos en la exposición a metales. En este estudio, proporcionamos dos nuevos hallazgos basados ​​en una población representativa de los Estados Unidos. En primer lugar, los mayores niveles de Cd se relacionaron con el envejecimiento biológico, y cada aumento de 1 ng/g en U-Cd se relacionó con un aumento de 2,13 años en la edad fenotípica. Además, la exposición al Cd tuvo un efecto mediador en la asociación positiva del tabaquismo con la edad fenotípica, con una proporción mediadora del 23,2%.

La edad fenotípica se considera un indicador válido del envejecimiento de todo el cuerpo [43] y se ha encontrado que está asociada con una variedad de resultados de salud, incluida la osteoartritis [19], la diabetes y la mortalidad general [44]. Estos resultados de salud pueden deberse a cambios en las funciones fisiológicas y metabólicas como resultado del envejecimiento biológico, incluida la senescencia celular [45], la disminución de la capacidad de reparación del ADN [46] y la inflamación crónica [47]. Además, la edad fenotípica también puede utilizarse como herramienta de evaluación de riesgos para identificar a las personas que tienen un alto riesgo de desarrollar problemas de salud debido al tabaquismo o la exposición al cadmio [48]. Por ejemplo, aquellos con una edad fenotípica mayor que su edad real y con tabaquismo o exposición al cadmio pueden necesitar someterse a exámenes de salud más frecuentes o tomar medidas preventivas más agresivas. Hasta donde sabemos, este estudio es el primer estudio poblacional que investigó la asociación entre la exposición al Cd y la edad fenotípica, y nuestros resultados son consistentes con muchos estudios que han investigado otros indicadores biológicos del envejecimiento [26, 49, 50]. El acortamiento de los telómeros es un mecanismo importante de senescencia celular y, por lo tanto, la longitud de los telómeros se considera un indicador importante de la senescencia celular [51]. Patel y cols. investigaron la asociación lineal de 461 variables, incluidas las exposiciones ambientales, con la longitud de los telómeros, y sus resultados mostraron que un total de ocho de las 461 variables estaban asociadas con el acortamiento de los telómeros, incluida la exposición al Cd, la proteína C reactiva y la actividad física [49] . Un estudio transversal realizado en China investigó la asociación de las concentraciones de Cd y plomo en la placenta con la longitud de los telómeros y demostró que la longitud de los telómeros no estaba relacionada con el plomo y se asociaba negativamente con la concentración de Cd [50].

Además, los resultados del análisis de subgrupos de este estudio no mostraron asociación entre U-Cd y la edad fenotípica en participantes no fumadores. Por el contrario, Demanelis et al. encontró una asociación inversa entre el Cd y los biomarcadores del envejecimiento en una población no fumadora [52]. Estas asociaciones fueron significativamente diferentes de las de la población fumadora, y estas diferencias pueden deberse a los mayores niveles de exposición al Cd en humanos debido al tabaquismo. Los resultados de nuestro análisis de mediación mostraron que la exposición al Cd medió significativamente la asociación positiva entre el tabaquismo (cotinina sérica) y la edad fenotípica, mediando una proporción del 23,2%. Se cree que el humo del cigarrillo es un factor importante en la aceleración del proceso de envejecimiento [53], y la asociación entre los metabolitos de la nicotina y la edad fenotípica puede deberse en parte a la presencia de Cd en el humo del tabaco. Aunque nuestro estudio fue transversal y no pudimos establecer un vínculo causal, esta interpretación está respaldada por los hallazgos del análisis de mediación y una serie de estudios experimentales [54, 55]. Además, el efecto mediador de la exposición al Cd entre el tabaquismo y la longitud de los telómeros también se demostró en un estudio transversal realizado por Zota et al. utilizando análisis de mediación, pero su medida del tabaquismo utilizó variables del cuestionario, años de tabaquismo (30 años, 30-59 años, > 60 años) [56], mientras que investigamos el efecto mediador del tabaquismo entre la exposición al Cd y la edad fenotípica de un grupo diferente. perspectiva utilizando la cotinina sérica, metabolito de la nicotina.

Existen muchos mecanismos biológicos de envejecimiento que se han relacionado con la exposición al Cd. Se cree que el estrés oxidativo es la principal causa del acortamiento de los telómeros. Los altos niveles de guanina en los telómeros, que son extremadamente vulnerables a las especies reactivas de oxígeno, provocan la producción de 8-oxo-7,8-dihidrodesoxiguanosina, que puede provocar roturas de las cadenas de ADN y desgaste de los telómeros [57,58,59]. Además, la exposición al Cd se asocia con niveles más altos de marcadores inflamatorios [60, 61], y la inflamación puede inducir aún más estrés oxidativo para acelerar la senescencia celular [62]. Finalmente, se ha demostrado que el Cd tiene la capacidad de interferir con el sistema de reparación del ADN y puede afectar la estabilidad de los sistemas de reparación por escisión y desajustes [63].

Nuestra investigación tiene varias limitaciones. Primero, debido al diseño del estudio transversal, no pudimos establecer una asociación causal entre la exposición al Cd y el envejecimiento biológico. Además, las variables relacionadas con el envejecimiento biológico son demasiado complicadas para que podamos tener en cuenta todos los posibles factores de confusión, como el uso de medicamentos y el recuerdo de alimentos, que pueden influir significativamente en los resultados. A pesar de estas deficiencias, nuestro estudio ofrece una serie de ventajas. El estudio actual es el primero en investigar la asociación entre los niveles de exposición al cadmio y el envejecimiento de todo el cuerpo. Además, en este estudio se incluyó un tamaño de muestra representativo grande, lo que nos permitió estratificar el análisis en múltiples variables y reducir el error en los resultados del análisis de subgrupos.

La exposición al Cd se asocia positivamente con el envejecimiento de todo el cuerpo (edad fenotípica). Además, el U-Cd medió una asociación positiva entre el tabaquismo y el envejecimiento de todo el cuerpo. Estos resultados sugieren que la edad fenotípica puede usarse como una herramienta de evaluación de riesgos para identificar a las personas que tienen un alto riesgo de desarrollar problemas de salud debido al tabaquismo o la exposición al cadmio.

Los datos de la encuesta están disponibles públicamente en Internet para usuarios e investigadores de datos de todo el mundo (www.cdc.gov/nchs/nhanes/).

Cadmio urinario

Encuesta de Salud Nacional y Examen de Nutrición

Centro Nacional de Estadísticas de Salud

Por inducción de plasma espectrometría de masas

Colesterol de lipoproteínas de baja densidad

Índice de masa corporal

Relación entre ingresos familiares y pobreza

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Agradecemos a la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición por los datos proporcionados y a todos los participantes por su dedicación desinteresada; y al Consejo de Becas de China por su apoyo a los estudios del Dr. Xie en Alemania.

Este estudio fue financiado por el Centro de Investigación Clínica de Reparación y Reconstrucción Funcional de Heridas de Manos y Pies en la provincia de Hunan (2021SK4030); Proyecto Especial de la Comisión Provincial de Salud y Planificación Familiar de Hunan (20201906); y Proyecto de Investigación Científica de la Comisión de Salud y Planificación Familiar de Hunan (A2017018).

Departamento de Cirugía de Glándulas, Hospital Afiliado de Nanhua, Facultad de Medicina de Hengyang, Universidad del Sur de China, Hengyang, 421002, China

Ya Zhang

Departamento de Mano y Microcirugía, Hospital afiliado de Nanhua, Facultad de medicina de Hengyang, Universidad del Sur de China, No.336 Dongfeng South Road, Distrito de Zhuhui, Provincia de Hunan, Hengyang, 421002, China

Mingjiang Liu y Ruijie Xie

Facultad de Medicina de Hengyang, Universidad del Sur de China, Hengyang, 421002, China

Ruijie Xie

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RX e YZ diseñaron la investigación. ML e YZ recopilaron, analizaron los datos y redactaron el manuscrito. RX revisó el manuscrito. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

Correspondencia a Ruijie Xie.

Las partes de este estudio que involucraron participantes humanos, materiales humanos o datos humanos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fueron aprobadas por la Junta de Revisión de Ética del NCHS. Los pacientes/participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio.

No aplica.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Las asociaciones entre la cotinina (ng/ml) con el cadmio urinario (ng/g) y la edad fenotípica (año).

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Reimpresiones y permisos

Zhang, Y., Liu, M. y Xie, R. Asociaciones entre la exposición al cadmio y el envejecimiento de todo el cuerpo: análisis de mediación en NHANES. BMC Salud Pública 23, 1675 (2023). https://doi.org/10.1186/s12889-023-16643-2

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Recibido: 16 de febrero de 2023

Aceptado: 29 de agosto de 2023

Publicado: 31 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-023-16643-2

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